ХГ / МР терапія
За відсутності раціональних підходів до лікування ідіопатичного безпліддя доцільно , мабуть, застосовувати ті методи гормональної терапії , які довели свою ефективність при інших варіантах безпліддя, наприклад, при вторинному гіпогонадизмі.
Оскільки вважається, що підвищення рівня гонадотропінів стимулює сперматогенез, а ХГ / МГ-терапія ( ХГ — хоріонічний гонадотропін , МГ — менопаузальний гонадотропін) гіпогонадотропного гипогонадизма збільшує ймовірність вагітності, ця терапія проводилася при порушеннях фертильності і на тлі нормального рівня гонадотропінів. ХГ / МГ-терапію застосовували при ідіопатичному безплідді два десятка років, перш ніж її ефективність була поставлена під сумнів.
Проспективное дослідження з плацебо-контролем і використанням подвійного сліпого методу не виявило скільки-небудь позитивного впливу ХГ / МГ-терапії при нормогонадотропною оліго- астено-тератосперміі (концентрація сперматозоїдів в еякуляті менше 106 / мл по результатам спермограми ) ні на параметри еякуляту, ні на ймовірність вагітності.
Все зміни, що спостерігалися вулиць, які отримували лікування, зіставлялися з такими в «групі плацебо». Без плацебо-контролю ці зміни можна було б віднести на рахунок лікування, що підкреслює значення такого контролю при оцінці ефективності будь-якого способу лікування.
Таким чином, доцільність застосування ХГ / МР при нормогонадотропною идиопатическом безплідді залишається недоведеною.
Імпульсна терапія ГнРГ
Вважають, що причиною оліго- астено-тератосперміі у чоловіків з підвищеним рівнем ФСГ служать дуже рідкісні імпульси секреції ГнРГ. В андрології навіть існує термін « олигоспермия повільних імпульсів «. Ретельне обстеження чоловіків з олігоспермією виявило уповільнення імпульсної секреції ЛГ (але не ФСГ). Крім того, у безплідних чоловіків до і після введення ГнРГ секретувати велику, ніж в нормі, кількість ЛГ і ФСГ. Автори припустили, що ін'єкції ГнРГ з фізіологічної частотою повинні були б покращувати параметри еякуляту у цих хворих.
За даними неконтрольованого дослідження, така терапія дійсно нормалізує рівень ФСГ, але доказів поліпшення параметрів еякуляту або підвищення ймовірності вагітності отримано не було. Припущення про те, що підвищений рівень ФСГ є причиною, а не наслідком порушення сперматогенезу, підтвердити не вдалося. Відсутність патофізіологічною концепції і позитивних результатів лікування робить зайвим проведення контрольованих досліджень ефективності такої терапії.
Високоочищений і рекомбінантний препарат ФСГ
Відразу ж після появи високоочищеного препарату ФСГ він був використаний для лікування чоловічого безпліддя. При цьому було виявлено підвищення здатності сперматозоїдів до запліднення яйцеклітин in vitro . Незважаючи на відсутність необхідного контролю, такі дані стимулювали застосування високоочищеного ФСГ при чоловічому безплідді. Рандомизация пацієнтів і плацебо-контроль або тільки рандомизация були використані лише в трьох дослідженнях.
Ні в одному з них не вдалося показати скільки-небудь значного впливу ФСГ на параметри еякуляту. Мета-аналіз результатів цих досліджень свідчить про те, що коефіцієнт ефективності лікування щодо ймовірності вагітності складає всього 1,45, тобто для отримання однієї додаткової вагітності потрібно було б застосовувати очищений ФСГ у 22 хворих. З огляду на високу вартість і досить незначний успіх такого лікування, терапію идиопатического безпліддя за допомогою сучасних препаратів ФСГ навряд чи можна вважати виправданою.
Слід згадати, що в одному (на жаль, неконтрольованому) дослідженні спостерігалися електронно-мікроспіческіе ознаки поліпшення морфології сперматозоїдів, а в даному випадку було виявлено значне збільшення обсягу яєчок і конденсації ДНК сперматозоїдів. Механізми цих ефектів невідомі, але подальші дослідження могли б сприяти підбору пацієнтів, позитивно реагують на відповідну терапію.
Андрогени в лікуванні безпліддя
Нормальний сперматогенез в фізіологічних умовах залежить від тестостерону. Тому при ідіопатичному безплідді, незважаючи на відсутність у таких випадках андрогенної недостатності, намагалися застосовувати андрогени. У андрологічної практиці використовувався в основному местеролон (похідне 5?-Відновлення тестостерону). Местеролон застосовували майже два десятиліття, перш ніж багатоцентрове рандомізоване дослідження ВООЗ з використанням плацебо-контролю і подвійного сліпого методу, що охоплює 246 подружніх пар, продемонструвало його неефективність: статистично значуще збільшення частоти вагітності відсутнє.
Це питання вивчалося і пізніше. Мета-аналіз результатів дев'яти рандомізованих досліджень, проведених подвійним сліпим методом з плацебо-контролем і охоплюють в цілому 1205 подружніх пар, дозволив встановити, що сумарний коефіцієнт ефективності андрогенної терапії щодо ймовірності вагітності складає всього 1,02, тобто для отримання однієї додаткової вагітності довелося б перелічити 359 пацієнтів. Звідси випливає, що застосування андрогенів при ідіопатичному безплідді невиправдано.
Тестостерон і його синтетичні похідні пригнічують гипофизарную секреціюгонадотропінів, приводячи тим самим до пригнічення сперматогенезу. У великого відсотка хворих, які отримували андрогени, спостерігалася азооспермія. Саме цей ефект екзогенних андрогенів використовується в спробах створення чоловічих контрацептивів. Вважалося, що лікування ідіопатичного безпліддя у чоловіків
тестостероном могло б підвищувати активність сперматогенезу і збільшувати концентрацію сперматозоїдів за рахунок так званого ефекту віддачі.
Проте подальші клінічні спостереження (як за пацієнтами з ідіопатичним безпліддям, так і за здоровими добровольцями) не підтвердили цього припущення. Всі позитивні дані отримані в дослідженнях, які не мали потрібного контролю, а показники ймовірності вагітності виявляли різкий розкид. Таким чином, рекомендувати андрогени для лікування ідіопатичного безпліддя не слід.
У той же час не підтвердилися і побоювання, що «терапія віддачі» може призводити до гіалінізаціі насіннєвихканальців: у добровольців, які отримували тестостерон з метою контрацепції, пригнічення сперматогенезу виявилося повністю оборотним.
Докази ефективності перорального прийому тестостерону ундеканоата досі відсутні, і це позбавляє його застосування будь-яких підстав. Спроба використовувати пероральний прийом тестостерону ундеканоата при ідіопатичному безплідді перед екстракорпоральним заплідненням не дала переконливих результатів. Перші повідомлення не були підтверджені контрольованими дослідженнями.
В одному з них, проведеному подвійним сліпим методом з використанням плацебо-контролю, додавання тестостерону ундеканоата до тамоксифеном при лікуванні ідіопатичного безпліддя призводило до збільшення рухливості сперматозоїдів. Однак неясно, супроводжувалося чи це підвищенням ймовірності вагітності.
Антиестрогени і інгібітори ароматази
Антиестрогени (кломіфен, тамоксифен) перешкоджають дії естрогену, конкурентно блокуючи їх рецептори в органах-мішенях. Інгібітори ароматази (наприклад, тестолактон) мають аналогічним ефектом, так як пригнічують активність ферменту, в нормі що перетворює андрогени в естрогени.
Естроген гальмують гипофизарную секреціюгонадотропінів за механізмом негативного зворотного зв'язку. Тому і блокада естрогенних рецепторів, і зниження рівня естрогенів повинні супроводжуватися підвищенням вмісту ЛГ і ФСГ в крові. Вважаючи, що таке підвищення збільшує активність сперматогенезу і концентрацію сперматозоїдів, антіестрогени і інгібітори ароматази широко застосовувалися для лікування ідіопатичного безпліддя у чоловіків.
У рандомізованому дослідженні, проведеному подвійним сліпим методом з плацебо-контролем, була продемонстрована неефективність інгібіторів ароматази при чоловічому безплідді.
Пізніше велике багатоцентрове дослідження не виявило і ефекту кломифена : частота вагітностей у леченой і одержувала плацебо групах практично не розрізнялася.
у Німеччині андрологи використовують переважно тамоксифен . Згідно з недавнім огляду, необхідний контроль мав місце тільки в 8 з 29 відповідних досліджень. Ні в одному з них не вдалося підтвердити позитивного впливу тамоксифену на фертильність (інформацію відображено в таблиці нижче).
Калікреїн
Чітких патофізіологічних або фармакологічних передумов для використання калликреина в лікуванні ідіопатичного безпліддя у чоловіків не існує. Проте вже 15 років він застосовується в андрологічної практиці.
Спочатку стверджувалося, що застосування калликреина покращує рухливість сперматозоїдів, але дані про його вплив на параметри еякуляту (включаючи рухливість сперматозоїдів) і ймовірність вагітності суперечливі. У рандомізованому дослідженні з використанням подвійного сліпого методу і плацебо-контролю не вдалося виявити скільки-небудь істотного впливу калликреина ні на параметри еякуляту, ні на частоту вагітностей.
Аналогічні негативні результати були отримані і в Японії.
Такі дані узгоджуються з результатами рандомізованого проспективного дослідження з плацебо-контролем, проведеного в Ізраїлі і охоплює 114 подружніх пар: поліпшення параметрів еякуляту відсутні.
Таким чином, все правильно сплановані дослідження дозволяють зробити висновок , що пероральний прийом калликреина в перевірялися дозах не надає позитивного впливу при ідіопатичному безплідді у чоловіків.
Пентоксифілін
Пентоксифілін належить до сімейства метилксантинов. Один з фармакологічних ефектів цієї речовини зводиться до розслаблення гладкої мускулатури судин. Тому його застосовують при судинних захворюваннях, що супроводжуються порушенням кровообігу (наприклад, при переміжної кульгавості).
Передбачалося, що при ідіопатичному безплідді у чоловіків порушується кровопостачання яєчок, а пентоксифілін здатний покращувати його. Однак будь-які докази порушення кровообігу при ідіопатичному безплідді і дані про лікувальний ефект пентоксифіліну при цьому відсутні.
Пентоксифілін застосовувався не тільки всередину, але і в якості додаткового засобу in vitro при ЕКЗ з метою поліпшити показники запліднення. Однак чітких доказів терапевтичного ефекту пентоксифиллина при астенозооспермії, безуспішності ЕКО або в присутності антитіл до сперматозоїдів отримано не було.
? — Блокатори
Незважаючи на відсутність патофізіологічних передумов до використання ? блокаторів при чоловічому безплідді, ці сполуки застосовувалися в багатьох дослідженнях. У роботах з плацебо-контролем було знайдено збільшення об'єму еякуляту, концентрації сперматозоїдів і загальної кількості рухливих клітин.
Однак ефективність? Блокаторів щодо ймовірності вагітності показана не була. Крім того, висновки більшості досліджень базуються лише на досить слабких статистичних відмінностях показників.
Тому надійна оцінка терапевтичної значимості? Блокаторів при чоловічому идиопатическом безплідді вимагає подальших контрольованих клінічних досліджень.
Антиоксиданти
Окислительное пошкодження білків і нуклеїнових кислот вважається основним фактором старіння, дегенеративних змін і артеріосклерозу, які відіграють найважливішу роль практично при будь-якої патології.
В останнє десятиліття все більшого значення стали надавати окислювальному стресу і, особливо, лікувального застосування вітамінів, що володіють антиоксидантною дією, і при порушеннях фертильності.
Хоча окислювальний стрес може мати негативний вплив на сперматогенез, нормальне функціонування сперматозоїдів вимагає присутності фізіологічних кількостей активних радикалів кисню ( АРК ).
Наприклад, між показником запліднення при ЕКЗ і здатністю сперматозоїдів руйнувати АРК існує негативна кореляція. З іншого боку, ще в 1926 році було показано, що дефіцит аскорбінової кислоти в дієті призводить до важкого пошкодження зародкового епітелію у морських свинок.
Клінічні дослідження з плацебо-контролем продемонстрували поліпшення якості сперматозоїдів при призначенні 200-1000 мг аскорбінової кислоти пацієнтам з підвищеною агглютинацией цих клітин (але за відсутності антитіл до сперматозоїдів) або злісним курцям.
Проводилися контрольовані дослідження і з іншими антиоксидантами. Після двомісячного курсу глютатиона спостерігалося поліпшення рухливості сперматозоїдів. Прийом вітаміну Е протягом 3 місяців збільшував зв'язування сперматозоїдів з прозорою зоною яйцеклітин.
В одній з публікацій повідомлялося про підвищення частоти вагітності після введення вітаміну Е. Проте в рандомізованому дослідженні з плацебо-контролем не вдалося показати позитивного впливу комбінації вітамінів З і Е на параметри еякуляту або частоту вагітності. Незважаючи на невелике число пацієнтів, охоплених відповідними дослідженнями, їх результати виправдовують подальшу оцінку терапевтичної ролі антиоксидантів при чоловічому безплідді.
Інші речовини в лікуванні безпліддя у чоловіків
Ідіопатичне безпліддя у чоловіків намагалися лікувати і рядом інших речовин. Бромкриптин, з успіхом застосовується при гіперпролактинемії , при безплідді виявився неефективним.
Без всякого теоретичного обґрунтування застосовували і рекомбінантний гормон росту , але, крім збільшення обсягу еякуляту (і, ймовірно, рівня тестостерону), ефект був відсутній. Застосування цього гормону у чоловіків без патології гіпофіза може викликати гіпертрофію передміхурової залози, як це спостерігається у хворих на акромегалію.
До емпірично застосовуваним речовин відносяться також інтерферон? блокатори огрядних клітин і антигістамінні (кетотифен), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту ( каптоприл ), блокатори? рецепторів ( буназозін ) і солі цинку.
До теперішнього часу ніхто не почув переконливих даних, які виправдовували б застосування цих сполук з лікувальною метою.
