Функція яєчок, включаючи секрецію андрогенів і продукцію повноцінних сперматозоїдів, може порушуватися в результаті впливів на предтестікулярние, тестикулярні і посттестікулярние механізми регуляції цих процесів.
Розглянуті нижче механізми ушкодження функцій яєчок не обов'язково діють у всіх людей. Індивідуальні або групові генетичні особливості можуть підвищувати або знижувати чутливість до дії токсичних факторів, як це спостерігається при фармакогенетичних дослідженнях. Така відмінність у сприйнятливості обумовлює чітке переважання шкідливих ефектів серед невеликих, але особливо чутливих до токсичних чинників груп населення. Токсикологічні дослідження генетичних поліморфізмів, що визначають різну чутливість до дії факторів зовнішнього середовища, необхідно продовжувати.
Предтестікулярние мішені токсичних впливів
Функція яєчок регулюється гіпофізарний гормонами ЛГ і ФСГ , і порушення цього рівня регуляції токсичними факторами називаються предтестікулярнимі . До такого роду факторів належать пов'язані з професією впливу статевих стероїдів. Естрогени, наприклад, якщо вони всмоктуються в достатній кількості, пригнічують секрецію гіпофізарних гонадотропінів, приводячи до порушення статевої функції, розвитку гінекомастії і гіпогонадотропного гипогонадизма. Це спостерігалося, зокрема, у робочих, зайнятих на виробництві синтетичних естрогенних контрацептивів або нестероїдних сполук з естрогенним ефектом. Пізніше повідомлялося, що таким же чином діють на плід і широко поширені сполуки, що імітують ефект естрогенів. Інгібуючи секреціюгонадотропінів у плода, вони гальмують проліферацію клітин Сертолі. Протилежний ефект роблять на новонароджених щурів поліхлоровані біфеніли . Ці речовини знижують рівень тироксину в сироватці, і розвивається гіпотиреоз супроводжується збільшенням числа клітин Сертолі, ваги яєчок і добової продукції сперматозоїдів.
Тестикулярні мішені токсичних впливів
Безпосередньо діючі на яєчка фактори можуть вражати клітини Лейдіга, клітини Сертолі і зародкові клітини. Хоча токсичні ефекти щодо специфічно проявляються в клітинах певного типу, взаємна залежність спермато- і стероїдогенезу часто призводить до ураження всіх функцій яєчка.
У дослідах на щурах етандіметансульфонат (ЕРС) вибірково пошкоджує клітини Лейдіга , приводячи в кінцевому рахунку до дегенерації більшості андроген- зародкових клітин (пахітенних сперматоцитов, які перебувають на VII-VIII стадії сперматогенезу). Однак у людини виборча токсичність відносно клітин Лейдіга не описана, а нижчі примати нечутливі до ЕРС.
Аденома з клітин Лейдіга в клініці зустрічається порівняно рідко, але у гризунів при хронічному впливі багатьох речовин ця пухлина, як і гіперплазія клітин Лейдіга, виявляється вельми часто. Таким чином, дані експерименту не завжди мають клінічне значення, хоча їх і необхідно враховувати при оцінці ризику того чи іншого впливу на людину.
Клітини Сертолі мають безліч функцій. Вони грають центральну роль в регуляції і підтримці сперматогенезу, формують стінки сім'яних канальців і створюють унікальну внутрішню середу. Тому безпосереднє пошкодження клітин Сертолі має різко порушувати продукцію і функцію сперматозоїдів. Виявити виборчу токсичність відносно клітин Сертолі у експериментальних тварин досить важко. Про це судять по ранній вакуолизации і припинення секреції канальцевої рідини з подальшою втратою зародкових клітин і підвищенням секреції гонадотропінів.
До речовин, специфічно що ушкоджує клітини Сертолі, відносяться три класи промислових з'єднань:
- фталати (використовувані як пластифікатори),
- нітроароматіческіе з'єднання (проміжні продукти при виробництві барвників і вибухових речовин) і
- ? — дикетони (розчинники) .
Нещодавно виявлено токсичну дію на клітини Сертолі і дібромуксусной кислоти. Молекулярний механізм дії всіх цих речовин не ясний. Втрата зародкових клітин (обов'язковий наслідок пошкодження клітин Сертолі) може опосередковано посиленою експресією Fas-ліганда, що сприяє їх елімінації після випадання підтримуючої функції клітин Сертолі. Хоча в експерименті щодо специфічна для клітин Сертолі токсичність хімічних речовин встановлена, речовини, що діють таким чином у людини, практично невідомі.
Зародкові клітини розташовані переважно всередині гематотестикулярного бар'єру, що перешкоджає дифузії і тим самим до деякої міри захищає їх від зовнішніх впливів. Пряма токсична дія на зародкові клітини людини найбільш переконливо показано для іонізуючого випромінювання і алкилірующих агентів. Найчутливіші клітини — сперматогонії, розташовані в підставі клітин Сертолі з зовнішнього боку гематотестикулярного бар'єру.
Різні підтипи сперматогонієв виявляють різну чутливість до цитотоксин і володіють різною здатністю до відновлення. Наприклад, непроліферуючі сперматогонии (А0) складають популяцію стовбурових зародкових клітин і їх деструкція приводить до незворотного пошкодження сперматогенезу. До факторів, що ушкоджує ці клітини, відносяться адриамицин (у мишей, але не в людини), і комбінована хіміотерапія МОРР (мустарген, вінкристин, прокарбазин, преднізон), що застосовується при хворобі Ходжкіна у людини. Постійного погіршення сперматогенезу під дією цих факторів пов'язано, мабуть, з руйнуванням А0-сперматогонієв. Навпаки, пролиферирующие сперматогонии, які навіть більш чутливі до таких цитотоксин, можуть поповнюватися з резерву стовбурових клітин, причому спад клітин, які діляться активує процес їх поповнення. Тому виборче пошкодження пролиферирующих сперматогонієв (наприклад, при менших дозах іонізуючої радіації і впливу багатьох токсичних речовин) призводить до повного, але тимчасового (іноді що триває роками) пригнічення сперматогенезу і поганих результатів спермограми . Крім того, несмертельні пошкодження можуть супроводжуватися мутаціями ДНК стовбурових клітин з передачею постійних генетичних дефектів сперматозоїдам. Хоча такі хромосомні дефекти у людини вдається виявити навіть через 20 років після застосування протиракових засобів, наявні дані не дозволяють говорити про зростання частоти вроджених аномалій або пухлин серед потомства чоловіків, що вижили після терапії раку.
В сперматоцитах і сперматогінні відбувається мейоз — унікальний генетичний процес, що включає один цикл реплікації ДНК (сперматогонії) і два клітинних поділу (сперматоціти), що обумовлює чутливість цих клітин до деяких токсинів і можливість появи в них генетичних мутацій. Серед речовин, які пошкоджують сперматоціти, найкраще охарактеризований 2-метоксіетанол (МЕ), що входить до складу лаків і фарб. Початком є його метаболіт метоксіуксусная кислота (МУК). У щурів великі дози цієї речовини викликають повну і виборчу загибель пахітенних сперматоцитов за рахунок апоптозу. Кролики проявляють на порядок більшу чутливість до МЕ, ніж щури, але яка з цих моделей має більше значення для людини, невідомо. Повідомлялося, що МЕ як професійної шкідливості пошкоджує сперматогенез у людини.
Диплоїдні зародкові клітини частіше гинуть спонтанно, ніж гаплоїдні. Ймовірно, вони більш чутливі і до апоптозу, який індукують токсичними факторами. Втрата круглих сперматід може бути пов'язана не тільки з загибеллю, але і з злущування зародкових клітин. В ході цього процесу велика кількість клітин вивільняється передчасно, але їх подальша доля невідома. До тих самих наслідків призводить іноді дію речовин, що ушкоджують клітини Сертолі і позбавляють їх здатності утримувати на собі сперматіди.
Рекомбінація при мейозі супроводжується подвоєнням, делеціями або перебудовою ділянок ДНК уздовж хромосом і обміном генетичним матеріалом між хромосомами. Цей нормальний процес, який визначає генетичну різноманітність гамет, може служити мішенню для генотоксичних чинників. Міні-сателіти, ділянки ДНК, що містять тандемно розташовані повтори нуклеотидів, в геномі людини розподілені, мабуть, випадковим чином. Вважається, що вони особливо схильні до перебудові при мейозі, спонтанні мутації в них виявляються в 1000 разів частіше, ніж в кодують послідовностях. Тому вони служать відповідним об'єктом для перевірки дії мутагенів і оцінки змін в частоті мутацій в зародкових клітинах. У потомства чоловіків, постраждалих від Чорнобильської катастрофи, виявлена підвищена частота міні-сателітних мутацій в сперматозоїдах. Аналогічні дані отримані і на гризунах. Однак в сперматозоїдах двох чоловіків, які перенесли хіміотерапію раку, не було знайдено почастішання міні-сателітних мутацій в порівнянні з відповідним показником до лікування. Варто було б оцінити ефект і променевої терапії. Ці дані узгоджуються з відсутністю аномалій у потомства чоловіків, що вижили після терапії раку. У зіставленні з результатами обстеження нащадків жертв Чорнобильської катастрофи такі спостереження можуть свідчити про відмінність ефектів факторів зовнішнього середовища і лікарських препаратів або про більшу ефективність механізмів репарації ДНК у людини.
Посттестікулярние мішені токсичних впливів
На відміну від клітин яєчка, пошкодження сперматозоїдів, які залишили тестикулярного мережу, виявляється порівняно рідко. У експериментальних тварин, наприклад, зрілі сперматозоїди більш резистентні до руйнівній ДНК дії високих доз іонізуючої радіації, ніж зародкові клітини в яєчках. Радіоміметік циклофосфамід викликає мутагенні пошкодження зрілих сперматозоїдів, що призводить до Попередімплантаційна втрат запліднених яйцеклітин. Посттестікулярная токсичність характерна для нових чоловічих контрацептивів негормональной природи. Такі адренолитическими кошти, як гуанетидин або метоксамін, впливають на нейромускулатуру придатків яєчок, приводячи до стазу сперматозоїдів в них, в результаті може статися набухання і навіть розрив придатків. З іншого боку, транспорт сперматозоїдів по придаткам може прискорюватися, що призводить до зменшення числа клітин в еякуляті або появи в ньому незрілих сперматозоїдів. Токсини, що діють на епітелій придатків яєчок (наприклад, госсипол), порушують секрецію епідідімальной рідини. Інший мішенню є самі сперматозоїди, що транспортуються в придатках. Такі речовини, як? -хлоргідрін І 6-хлор-6-дезоксисахара або орнідазол у щурів специфічно діють саме на сперматозоїди в придатках, що призводить до втрати їх рухливості і запліднюючої здатності. У клініці такі ефекти можуть проявлятися синдромом епідідімальной некроспермії . Безпліддя в цих випадках пов'язане з загибеллю зрілих сперматозоїди під час їх переміщення по придаткам, але механізми їх загибелі залишаються невідомими.
