Зв'язок між порушенням репродуктивної функції та лактацією відома давно.
У старій літературі можна зустріти такі назви, як синдром Кіарі-Фроммеля (післяпологова аменорея з персистуючою лактацією), синдром Аргонца-Аумада дель Кастільо (галакторея і зниження рівня естрогенів в сечі) і синдром Олбрайта-Форбса (аменорея, знижений рівень ФСГ в сечі і галакторея).
Після 1972 р, Коли вперше з'явилася можливість визначення пролактину людини, з'ясувалося, що всі ці синдроми мають загальну причину — гіперпролактинемію .
На відміну від секреції інших гормонів гіпофіза, секреція пролактину регулюється гіпоталамусом посредством ингибирующего фактора.
Основним інгібітором є дофамін. У дослідах на щурах інфузія дофаміну на тлі попередньої блокади його ендогенного синтезу гальмує секрецію пролактину на 70%. Другий інгібуючий фактор, хоча і слабший, -? -аміномасляная Кислота (ГАМК).
Виявлено і ряд речовин, що стимулюють секрецію пролактину. До них відносяться тиреотропин-рилізинг гормон (ТРГ), вазоактивний інтестинального пептид (ВІП) і ангіотензин. Попередники серотоніну також підсилюють секрецію пролактину, а блокада синтезу серотоніну пригнічує його секрецію. Ендогенні опіоїди підвищують секрецію пролактину, гальмуючи синтез і знижуючи секрецію дофаміну. Гістамін і речовина Р стимулюють секрецію пролактину, але механізм їх регуляторних ефектів точно невідомий.
Причини гіперпролактинемії пов'язані з порушенням механізмів регуляції секреції пролактину. Легке підвищення рівня пролактину в сироватці може бути симптомом функціональної дисрегуляции в центральній нервовій системі, наприклад при стресі. Гіперпролактинемію викликають багато лікарських речовин.
Однією з її причин є і первинний гіпотиреоз. Навіть гормонально-неактивні пухлини в області гіпофіза можуть супроводжуватися гиперпролактинемией, якщо вони порушують кровообіг в портальній системі. Дуже високі концентрації пролактину зазвичай обумовлені пролактин пухлиною (пролактиномою).
Аденоми гіпофіза виявляються приблизно у третини жінок з вторинною аменореєю. Якщо аменорея супроводжується галактореєю, то аномалії турецького сідла знаходять в 50% випадків. Безпліддя у таких хворих тісніше пов'язане з рівнем пролактину, ніж з розмірами пухлини, за винятком, звичайно, крайніх випадків.
Пролактинома супроводжується підвищенням концентрації дофаміну в гіпоталамусі, що гальмує секрецію ГнРГ і, відповідно, гонадотропінів. Останнє і лежить в основі ановуляции. У таких випадках необхідно або видаляти аденому, або знижувати концентрацію пролактину за допомогою специфічних інгібіторів.
Оскільки типові симптоми розвиваються не у всіх випадках гіперпролактинемії, визначення концентрації пролактину в сироватці — обов'язкове діагностичне дослідження при з'ясуванні жіночого фактору безпліддя.
Пробу крові найкраще брати в умовах основного обміну, в ранні ранкові години. Оскільки це не завжди можливо, при оцінці отриманих результатів необхідно враховувати циркадний ритм гормону і стан жінки в момент відбору проби крові. Виявлену гіперпролактинемію слід підтвердити повторним аналізом.
Рівень пролактину в сироватці виявляє різкі коливання, пов'язані з різними фізіологічними стимулами, наприклад, з характером харчування і сну, стресом і фізичною активністю. Необхідно враховувати також можливість прийому пролактінстімулірующіх лікарських засобів.
При легкому або помірному гіперпролактинемії (менше 50 нг / мл) до початку лікування слід в тій же пробі крові визначити зміст ТТГ. Його рівень нижче 3 мкЕД / л дозволяє виключити гіпотиреоз . В іншому випадку може бути показане лікування тиреоїдними гормонами. При рівні пролактину більше 50 нг / мл (за відсутності фізіологічних стимулів його секреції), необхідно рентгенологічно перевірити стан турецького сідла.
Ймовірність виявлення аденоми гіпофіза в таких випадках становить приблизно 20%. При концентрації пролактину більше 100 нг / мл ймовірність аденоми зростає до 50%. При більш високих концентраціях пролактину мікроаденоми виявляються практично у всіх хворих, а при його рівнях понад 1000 нг / мл вельми ймовірна наявність макропролактіноми.
Найбільш часті пухлини гіпофіза — пролактин-секретуючі аденоми . До них відноситься близько 50% всіх аденом гіпофіза, які виявляються під час аутопсії чоловіків і жінок. Пролактиноми знаходять при розтині 9-27% померлих людей, причому найчастіше у віці між 50 і 60 роками. Різниця в частоті виявлення цих пухлин у чоловіків і жінок відсутній, хоча клінічні симптоми набагато частіше спостерігаються у жінок. Гиперпролактинемия у жінок діагностується в 5 разів частіше, ніж у чоловіків.
В останні роки підходи до променевої діагностики аденом гіпофіза змінилися. Рентгенографія турецького сідла виявляє лише аденоми розміром більше 10 мм. КТ-сканування області гіпофіза в поєднанні з введенням рентгеноконтрастних середовищ дозволяє виявити пухлини розміром близько 2 мм. При МРТ виявляються ще більш дрібні мікроаденоми, і цей метод дозволяє виключити пухлину гіпофізу надійніше, ніж КТ-сканування. Офтальмологічне дослідження необхідно лише при аденомах діаметром понад 10 мм.
Синдром порожнього турецького сідла
При синдромі порожнього турецького сідла є вроджена аномалія діафрагми сідла, внаслідок чого субарахноїдальний простір поширюється в ямку гіпофіза. Сам гіпофіз зміщується до стінок ямки, і сідло виглядає порожнім. Синдром порожнього сідла зустрічається в 5% всіх аутопсії, причому в 85% випадків — у жінок. Зазвичай це доброякісний синдром, хоча іноді на підставі рентгенологічних даних помилково діагностують пухлину. Хірургічне втручання в таких випадках категорично протипоказано. Після встановлення діагнозу слід щорічно перевіряти концентрацію пролактину. При гіперпролактинемії призначають інгібітори пролактину.
Ще недавно передбачалося, що надлишок пролактину прямо перешкоджає дозріванню фолікулів, викликаючи їх атрезію і ановуляцию, а також гальмує розвиток жовтого тіла і прискорює лютеолизе. Все це було показано в дослідах на щурах, але можливість перенесення таких даних на людину залишається неясною.
Пізніше взяла гору точка зору, згідно з якою перераховані зрушення обумовлені змінами в гіпоталамусі. Гиперпролактинемия розвивається, мабуть, вдруге, внаслідок дісрегуляторних процесів, пов'язаних в основному з порушенням імпульсної секреції ГнРГ. Ці порушення позначаються на секреції гонадотропінів і тим самим на дозріванні фолікулів. У мавп-резус з пошкодженням гіпоталамуса імпульсна введення екзогенного ГнРГ нормалізує постовуляторная концентрацію прогестерону в плазмі незалежно від рівня пролактину в сироватці. У жінок з неадекватністю лютеїнової фази, так само як і у здорових жінок, кореляція між рівнями прогестерону і пролактину відсутній.
Незалежно від того, чи впливає надлишок пролактину на дозрівання фолікулів прямо або опосередковано, гіперпролактинемія безсумнівно є причиною безпліддя у жінок і повинна бути усунена.
Хірургічне та променеве лікування гіперпролактинемії . До появи агоністів дофаміну хворих з аденомами гіпофіза або оперували, або піддавали променевої терапії. Транссфеноідальная резекція гіпофіза відновлює овуляторні менструальні цикли у 80% хворих з мікроаденомамі, але лише у 40% — з макроаденомами, але навіть мікроаденоми в 30% випадків рецидивують. Частота рецідовов макроаденом досягає 90%. Показання до нейрохірургічного втручання обмежують і важкі побічні ефекти, такі, як пангипопитуитаризм і лікворея.
Результати опромінення ще гірше, і променеву терапію слід використовувати лише при рецидивах великих пухлин, які не реагують на фармакопрепарати.
раніше вважали, що вагітність сприяє рецидиву аденом гіпофіза, однак при мікроаденомах це спостерігається вкрай рідко. Хворим з мікроаденомамі можна дозволити навіть годування грудьми, не побоюючись стимуляції росту пухлини. При великих аденомах ризик їх подальшого зростання при вагітності збільшується. Раніше при мікроаденомах рекомендували щомісячне офтальмологічне обстеження і визначення концентрації пролактину в сироватці. Пізніше рекомендації стали менш суворими, і відповідні дослідження проводять тільки при появі головного болю або порушення зору.
Оскільки і зараз до нейрохірургічного втручання під час вагітності вдаються лише при появі гострих симптомів, менша строгість рекомендацій видається виправданою. Однак і лікар, і хвора можуть відчувати себе впевненіше, дотримуючись традиційного підходу до обстежень.
Фармакотерапія гіперпролактинемії . Поява синтетичних інгібіторів секреції пролактину відкрило нові можливості лікування гіперпролактинемічні аменореї і безпліддя. Першим серед таких препаратів в 1970-і рр. почали застосовувати бромкриптин .
Бромкриптин , похідне лізергінової кислоти, являє собою агоніст дофаміну. Він пригнічує секрецію пролактину, взаємодіючи з його рецепторами. Залежно від концентрації пролактину нормалізація його рівня досягається вечірнім прийомом бромкриптина в дозі від 1,25 до 2,5 мг.
При аденомах гіпофіза можуть знадобитися дози більше 10 мг на добу. Бромкриптин вельми ефективний, але через побічних реакцій переноситься не всіма хворими. На початку лікування часто виникають головні болі і нудота. Через порушення норадренергических механізмів може виникати запаморочення в ортостазе. Повільне збільшення дози зводить ці симптоми до мінімуму.
Лікування завжди слід починати з вечірнього прийому половини таблетки. Кожні три дні дозу можна збільшувати на 1,25 мг до максимально переносимої. Побічні ефекти бромкриптина виникають набагато рідше при трансвагинальном його застосуванні. Так як при цьому бромкриптин швидше всмоктується і слабше діє на печінку, потрібного ефекту можна домогтися за допомогою меншою добової дози. Цей спосіб часто використовують в клініці.
Лікування бромкриптином відновлює регулярні менструальні цикли у 80% хворих з гіперпролактинемічні аменореей. У 50-75% хворих з аденомою гіпофіза лікування агоністами дофаміну значно зменшує розміри пухлини. При тривалому лікуванні в 25-30% випадків пухлина взагалі зникає. З огляду на цей ефект, саме фармакотерапія аденоми гіпофіза повинна бути методом вибору.
Про транссфеноідального нейрохірургічної операції слід думати тільки тоді, коли лікування бромкриптином не привело до зменшення розмірів пухлини, навіть якщо рівень пролактину при цьому нормалізувався. У таких випадках є, мабуть, нефункціонуюча пухлина, що викликає гіперпролактинемію просто за рахунок здавлення ніжки гіпофіза і перешкоди надходженню в нього дофаміну.
При вагітності лікування бромкриптином зазвичай переривають. У трьох масштабних дослідженнях було показано, що продовження терапії не пов'язане зі скільки-небудь негативними наслідками для плода.
В даний час з'явився ряд нових інгібіторів секреції пролактину. лізурид має більшу активність, більш тривалим періодом напіввиведення і краще переноситься деякими хворими. Тому при неможливості продовження прийому бромкриптина його можна замінити лизуридом.
Метаголін є антисеротонінергічні речовина, що діє не через домафінергіческій механізм. Його можна спробувати застосувати як альтернативний засіб.
Новий інгібітор секреції пролактину, карбеголін , надає ефект при прийомі всього 1-2 рази в тиждень. Перші клінічні випробування показують, що він переноситься краще, ніж бромкриптин.
При гіперпролактинемії внаслідок порушення функції щитовидної залози використовують тиреоїдні препарати.
