У цій статті захворювання класифікуються відповідно до того, де — в якому органі або фізіологічної системі — вони виникають. Всі розглянуті патологічні стани обумовлені тими чи іншими порушеннями дії андрогенів на їх органи-мішені . Винятком є гінекомастія, яка обговорюється швидше з практичних міркувань, ніж через її відповідності суворим нозологічними критеріям.
Деякі з описаних нижче станів раніше класифікували як « інтерсексуальність «, однак через невизначеність і образливого відтінку цього терміна переважно їм не користуватися.
резистентність до андрогенів
Термін « резистентність до андрогенів » відноситься до групи захворювань, причиною яких є порушення дії андрогенів на органи- мішені. Ці стани перераховані в наступній таблиці.
Стани, що характеризуються тим або іншим ступенем резистентності до андрогенів
ВП — вольфови протоки,
Т — тестостерон,
Е 2 — естрадіол ,
| Патологічні стану | Зовнішні геніталії і молочні залози | Внутрішні геніталії ігонади | Гормони а | Фертильність | Психосексуальна самоідентифікація |
| Тестикулярная фемінізація, повна форма | Жіночі геніталії, молочні залози розвинені повністю | Похідні вольфових проток відсутні, яєчка в черевній порожнині, пахових каналах або статевих губах, сперматогенез відсутня | Т — норма або ^ Е2 — ^
ЛГ — ^ ФСГ — норма або (^) |
Безпліддя | Жіноча |
| Тестикулярная фемінізація, неповна форма | Жіночі геніталії з гіпертрофією клітора і частковим зрощенням статевих губ, молочні залози розвинені повністю | Похідні вольфових проток рудиментарни, яєчка в черевній порожнині, пахових каналах або статевих губах, сперматогенез відсутня | Т — норма або ^ Е2 — ^
ЛГ — ^ ФСГ — норма або (^) |
Безпліддя | Жіноча |
| Синдром Рейфенштейна | Геніталії проміжного типу, гінекомастія | Розвиток похідних вольфовихпроток варіює, яєчка найчастіше в пахових каналах, сперматогенез відсутня | ЛГ — ^ Т, Е2, ФСГ — норма або (^) | Безпліддя | Зазвичай чоловіча , іноді жіноча |
| Шалевідная мошонка з гипоспадию | Чоловічі геніталії, роздвоєння мошонки над статевим членом, гипоспадии | Порушений сперматогенез | ЛГ і Т — Норман (^),
ФСГ — (^) |
Безпліддя або знижена фертильність | Чоловіча |
Рівень гормонів вказано в порівнянні з його коливаннями у здорових чоловіків.
Доцільно дотримуватися загальноприйнятої системи класифікації, розмежовує повну і неповну тестикулярного фемінізацію і синдром Рейфенштейна. На практиці фенотип цих станів можуть відрізнятися не настільки чітко. Окремих хворих часом важко зарахувати до тій чи іншій строго певної групи. Більш сучасні системи класифікації враховують клінічну гетерогенність резистентності до андрогенів. За класифікацією, запропонованої Quigley і ін. (1995), розрізняють сім ступенів тяжкості цієї патології, a Sinnecker і ін. (1997) ділять її на п'ять основних груп і десять підгруп. Оскільки жодна з цих класифікацій не отримала загального визнання, рекомендується орієнтуватися на вищезгадану класичну систему.
Резистентність до андрогенів можна розглядати як стан, при якому андрогени, навіть якщо вони присутні в достатніх кількостях , не викликають очікуваних фізіологічних ефектів в своїх тканинах-мішенях.
Якщо не брати до уваги дії екзогенних факторів (наприклад, деяких лікарських засобів з антиандрогенними властивостями), резистентність до андрогенів — завжди результат дисфункції андрогенних рецепторів (АР), що є найважливішою сполучною ланкою між стероїдних гормоном і клітинної реакцією. Всі дефекти цих рецепторів мають генетичну природу і в кінцевому рахунку визначаються аномаліями гена андрогенних рецепторів. Дослідження багатьох сотень хворих виявляють різноманітні мутації цього гена. Описано делеции всього гена, втрати декількох екзонів, делеции або вставки окремих пар основ, мутації сайтів сплайсингу, а також різні точкові нонсенс- і міссенс-мутації.
Незважаючи на те, що мутації, що лежать в основі резистентності до андрогенів , вдається виявити не у кожного хворого, аналіз ДНК зайняв міцне місце в якості рутинної процедури клінічної діагностики таких станів. Практичне значення відповідних досліджень зменшується і тим, що однакові зміни гена АР можуть проявлятися різними фенотипами. Проте обмежені кореляції між характером мутацій і клінічними проявами патології все ж існують: повна або часткові делеции гена АР, нонсенс-мутації і мутації сайтів сплайсингу зазвичай обумовлюють важкі форми резистентності до андрогенів. Точкові міссенс-мутації , що призводять до заміни окремих амінокислот в рецепторном білку, можуть проявлятися як повної, так і часткової резистентністю до андрогенів.
Сучасні молекулярно-генетичні методики витіснили з спектра діагностичних прийомів тести зі зв'язуванням андрогенів, які раніше були необхідним елементом діагностики. Ці тести грунтувалися на реєстрації зв'язування андрогенів з рецепторами фібробластів, одержуваних з біоптатів статевої шкіри. Патологічні результати ділилися на три групи:
1) повна відсутність рецепторного зв'язування андрогенів ( « рецептор-негативна резистентність до андрогенів «),
2) кількісно порушене, але якісно нормальне зв'язування,
3) якісно порушене зв'язування андрогенів, наприклад, зниження їх зв'язує спорідненості або підвищення термолабильности.
У деяких хворих з клінічно явною резистентністю до андрогенів аналіз зв'язування андрогенів абсолютно не прояснює ситуацію ( « рецептор-позитивна резистентність до андрогенів «). У «рецептор-негативних» хворих є клінічна картина тестикулярной фемінізації. За цим винятком, надійна кореляція між показниками зв'язування андрогенів і клінічним фенотипом відсутня.
При нормальній функції андрогенних рецепторів прийом стероїду станозолола знижує вміст ГЗСГ в сироватці крові. При дефектах андрогенних рецепторів дана реакція порушується, причому тим різкіше, чим вище ступінь резистентності до андрогенів. Цей феномен використовується в так званому ГЗСГ-тесті . Протягом трьох днів щодня (вечорами) вводять станозолол в дозі 0,2 мг / кг маси тіла. До, після початку тесту і на 5, 6, 7 і 8 день визначають рівень ГЗСГ. Якщо найменший показник виявляється нижче 63% вихідного рівня, порушення андрогенних рецепторів не викликає сумнівів.
Тестикулярная фемінізація
Тестикулярная фемінізація — найбільш важка форма резистентності до андрогенів. Розрізняють повну і неповну форми цієї патології. Перша зустрічається серед новонароджених генетичних хлопчиків з частотою приблизно 1: 50 000, остання — набагато рідше. Каріотип хворих з тестикулярной фемінізацією — 46 XY, тобто генетично вони дійсно належать до чоловічої статі. На відміну від менш важких форм резистентності до андрогенів, які обговорюються нижче, такі хворі на вигляд типові жінки. Тому їх доцільно називати «жінками» з тестикулярной фемінізацією. Останнє відповідає і їх психосексуальной орієнтації, яка безсумнівно є жіночою. Нерідко ці хворі раніше звертаються до гінеколога, якщо діагноз до цього не встановлено педіатром.
Повна форма тестикулярной фемінізації
При повній формі тестикулярной фемінізації відсутні всі прояви дії андрогенів. Зовнішні геніталії мають нормальний жіночий вид. Піхву закінчується сліпо і іноді укорочено. Оскільки продукція і ефекти антімюллерова гормону (АМГ) нормальні, Мюллерова протоки у таких хворих регресують. Це пояснює відсутність у них матки і маткових труб. Гонади можуть розташовуватися в черевній порожнині, пахових каналах або рідше — в статевих губах.
Тестикулярная фемінізація часто виявляється майже випадково, при виробленої в дитинстві операції з приводу пахової грижі. Насправді у дівчаток з двосторонньої пахової грижі тестикулярная фемінізація — один з тих діагнозів, які потрібно припускати в першу чергу. Гонади мають гістологічні ознаки яєчок, але сперматогенез в них відсутній. Чим старше пацієнт, тим частіше в гонадах виявляються аденоматозні зміни. Чи є вони гіперплазію або істинними аденомами — неясно. Вузлові структури, які можуть досягати значних розмірів і які можна сплутати із злоякісними пухлинами яєчників, складаються з зародкових і інтерстиціальних клітин яєчка. У більшості випадків переважають клітини Сертолі.
Так як вміст естрогену в крові достатньо, розподіл жирової тканини, м'язова маса і розвиток молочних залоз типові для здорових жінок. Якщо яєчка все ще знаходяться in situ , джерелом естрогенів служить безпосередня секреція гонад плюс периферичний освіту з андрогенів. Гонадектомірованние хворі потребують замісної терапії екзогенними естрогенами. У хворих зазвичай більш високий зріст і більші зуби, ніж у середньої здорової жінки, що відносять на рахунок дії генів Y хромосоми. У осіб обох статей статеве оволосіння визначається ефектом андрогенів, тому хворих з тестикулярной фемінізацією відрізняє дуже убогий зростання лобкових і пахвових волосся або повна їх відсутність. Цей кидається в очі клінічний ознака має найбільше діагностичне значення.
Тестикулярная фемінізація характеризується первинною аменореєю та невиліковним безпліддям . Нерідко хворі вперше звертаються до лікаря саме з приводу аменореї, що дозволяє врешті-решт встановити правильний діагноз. У пацієнтів Постпубертатная віку рівень ЛГ в сироватці значно підвищено, тоді як зміст ФСГ зростає лише помірно або залишається нормальним. Концентрація тестостерону — в межах чоловічої норми або навіть перевищує її, а рівень естрадіолу вище, ніж у здорових чоловіків. У препубертатном періоді зміст ЛГ і тестостерону в сироватці зазвичай нормально.
Діагностика тестикулярной фемінізації — процес багатоступінчастий. Перша підозра зазвичай виникає при клінічному обстеженні з приводу незрозумілої аменореї або при виявленні тестикулярной тканини в паховій грижі. Розбіжність генетичного і фенотипова статі, що виявляється за допомогою каріотипування , в істотному ступені визначає характер подальшого діагностичного пошуку. Крім широкого ендокринологічного дослідження (що включає пробу з ХГЧ у дітей препубертатного віку), сучасний діагностичний стандарт вимагає проведення аналізу ДНК . Істотну інформацію може дати і ГЗСГ-тест . Дослідити зв'язування андрогенів більше не обов'язково. У деяких хворих з тестикулярной фемінізацією знижена активність ферменту 5? -редуктази. Фізіологічна основа цього феномена неясна, але його слід враховувати, щоб відрізнити тестикулярного фемінізацію від первинної недостатності 5? -редуктази 2 при так званих промежинним-мошоночних гипоспадию з псевдовлагаліщем.
Тестикулярная фемінізація успадковується як зчеплена з Х-хромосомою рецесивний ознака . Уражаються тільки особи генетично чоловічої статі, жінки можуть бути тільки безсимптомними носіями дефектного гена. У сімейному анамнезі позитивні вказівки зустрічаються в 2/3 випадків. Хворих родичів слід шукати виключно по материнській лінії.
Ретельне вивчення сімейного анамнезу важливо не тільки з діагностичною точки зору. Батьків хворої дитини необхідно попередити, що ризик народження другого хворої дитини становить 25%. Нерідко ризик народження дитини з цією патологією існує і в інших членів цієї родини. Тому будь-якій сім'ї за першої ж нагоди появи в ній дитини з тестикулярной фемінізацією рекомендується пройти генетичне консультування.
Чи слід повідомляти хворому з тестикулярной фемінізацією його діагноз — питання складне.
Розшифровка діагнозу, включаючи дані про присутність в гонадах тестікулярних клітин і про чоловічу кариотипе, може мати трагічні наслідки для хворих, що сприймають себе як жінок.
Тому багато лікарів до недавнього часу не вважали за потрібне повністю розкривати діагноз пацієнту. Але тепер фахівці схиляються до більш індивідуальному підходу, що враховує вік хворий, її психічні особливості і ступінь, в якій вона вже поінформована про свій стан. При певних обставинах повне розкриття діагнозу може бути виправданим. У таких випадках важливо дати хворий зрозуміти, що її чоловічі статеві гормони не роблять біологічної дії, і тому статеве диференціювання на основному етапі пішла в сторону формування не чоловіча, а жіночого фенотипу.
Лікування. При тестикулярной фемінізації існує високий ризик злоякісного переродження гонад. За даними Scully (1981), сумарна частота злоякісних пухлин гонад у хворих до 50-річного віку перевищує 30%. Тому показання до хірургічного видалення тестикулярной тканини є абсолютними.
Думки щодо оптимального для гонадектоміі віку різні. Вважається, що оперувати хворих в якомога більш ранньому віці краще, ніж у віці 16-20 років. Ризик злоякісного переродження до 12 років, мабуть, невеликий, хоча його ніколи не можна виключити з повною упевненістю. Крім того, в дитинстві операція менше травмує психіку, ніж в підлітковому віці. Навіть при неповному розкритті діагнозу дівчинки останньої вікової групи набагато свідоміше переживають втрату своїх «яєчників» і здатності мати дітей. Прихильники видалення гонад в більш пізньому віці підкреслюють ту обставину, що під впливом естрогенів, прямо секретується статевими залозами і утворюються з андрогенів в ході їх периферичної конверсії, статеве дозрівання у дівчаток може протікати спонтанно. Це, звичайно, має значення, але тим не менше в цьому випадку вбачається в ранній гонадектоміі більше переваг, ніж в пізньої.
Після досягнення віку очікуваного пубертату (а також у випадках більш пізнього видалення гонад) слід починати замісну естрогенную терапію . Її методика не відрізняється від такої при замісної естрогенної терапії, що проводиться за іншими показниками. Ніякого іншого лікування звичайно не потрібно. Жінки з тестикулярной фемінізацією повністю адаптовані до своєї жіночої ролі і можуть жити нормальним статевим життям. Пацієнтам, що переживають з приводу свого діагнозу, або тим, хто не змирився з невиліковним безпліддям, може знадобитися психотерапевтична допомога.
неповна форма тестикулярной фемінізації
В спектрі станів, що характеризуються резистентністю до андрогенів, неповна форма тестикулярной фемінізації займає проміжне місце між повною формою цієї патології з одного боку і синдромом Рейфенштейна — з іншого. Фенотип хворих переважно жіночий, але вже при народженні є деякі ознаки легкої вірілізації, які до часу статевого дозрівання можуть ставати більш вираженими.
Огляд геніталій у хворих дітей виявляє легку ступінь гіпертрофії клітора і частково зрощені статеві губи. У період статевого дозрівання ступінь маскулінізації зовнішніх геніталій іноді збільшується. При неповній формі тестикулярной фемінізації — на відміну від повної — статеве оволосіння розвивається нормально. Інша важлива відмінність полягає в збереженні похідних вольфових проток. Придатки яєчка, семявиносящіе протоки і насінні бульбашки, хоча і гіпопластична, постійно виявляються в процесі операції. Всупереч колишнім уявленням, між повною і неповною формами тестикулярной фемінізації немає будь-яких інших різких відмінностей в клінічних проявах, ендокринних зрушеннях або молекулярної генетики. Замісна ендокринна терапія проводиться точно так же, як при повній формі цієї патології. На користь ранньої гонадектоміі говорить можливість посилення вірілізації до часу статевого дозрівання.
Синдром Рейфенштейна
Хворі з синдромом Рейфенштейна вірілізіровать більшою мірою, ніж пацієнти з тестикулярной фемінізації, але в меншій, ніж чоловіки з нормально функціонуючими андрогенів рецепторами. Якогось одного патогномоничного для даного синдрому клінічного або лабораторного ознаки не існує. Діагноз синдрому Рейфенштейна грунтується швидше на загальному враженні про кілька недостатньою вірілізації.
В анатомії зовнішніх геніталій можуть переважати або чоловічі, або жіночі ознаки, але завжди спостерігається деяка їх подвійність.
Найхарактернішою ознакою є промежинним-мошоночние гипоспадии , хоча навіть менше важка гипоспадия в поєднанні з роздвоєною мошонкой не виключає діагнозу синдрому Рейфенштейна. Статевий член маленький, а гіпопластична яєчка зазвичай розташовані в пахових каналах, рідше — в мошонці або черевної порожнини. Хоча лобкової і пахвове оволосіння розвинене нормально, на інших частинах тіла залежний від андрогенів ріст волосся виражений слабо. Вельми типовою ознакою є розвиток в пубертатному віці гінекомастії.
Аналіз насіння при синдромі Рейфенштейна виявляє азооспермію при проведенні спермограми , і ефективних способів лікування безпліддя у хворих цієї групи не існує. Для даного синдрому характерно відсутність мюллерових структур (матки, маткових труб), але придатки яєчка, семявиносящіе протоки і насінні бульбашки можуть бути більше або менше розвинені.
Ендокринні показники схожі з такими при тестикулярной фемінізації: рівні тестостерону та ФСГ в сироватці нормальні або злегка підвищені, а зміст ЛГ явно перевищує межу нормальних коливань. Зазвичай виявляються кількісні порушення зв'язування андрогенів. У деяких випадках зв'язування може повністю бути відсутнім, в інших — залишається нормальним.
У зв'язку з високою варіабельністю клінічних проявів синдрому Рейфенштейна його лікування необхідно підбирати для кожного хворого строго індивідуально. Психосексуальна орієнтація хворих зазвичай чоловіча, і мета лікування полягає в посиленні чоловічих фенотипічних ознак. Гіпоспадії, крипторхізм, гінекомастія та інші анатомічні аномалії підлягають хірургічній корекції. Досить надійні дані про ризик злоякісного переродження гонад при цьому синдромі відсутні. При крипторхізмі яєчка слід або зводити в мошонку, або, якщо орхідопексія неможлива, повністю видаляти. Для максимально раннього виявлення злоякісних змін в знаходяться в мошонці яєчках, їх необхідно регулярно перевіряти пальпаторно або за допомогою УЗД. Хворих слід навчати методам самоконтролю. Лікар повинен перевіряти стан гонад не рідше 1 разу на рік, а краще кожні 6 місяців.
Якщо гонади не вилучено, хворі з синдромом Рейфенштейна не відчувають дефіциту андрогенів і тому неясно, чи потрібно їм додатково призначати екзогенні гормони. Беззаперечні докази позитивного ефекту андрогенної терапії поки не отримані. Якщо сам хворий просить призначити йому гормони, це можна зробити, але така терапія повинна проводитися під строгим контролем фахівця. Можливість деякої додаткової вірілізації в цих випадках не виключається. Якщо ж орхідектомія уникнути не можна, додаткове введення екзогенних андрогенів стає обов'язковим.
Шалевідная мошонка з гипоспадией
При цьому варіанті резистентності до андрогенів роздвоєна калитка прикриває статевий орган спереду і, крім того , має місце важка гипоспадия. Іноді спостерігається і крипторхізм. Сперматогенез різко порушений. Статура не відрізняється якимись особливостями, але може відзначатися менше статеве оволосіння, відсутність змін голосу і імпотенція. Гинекомастия відсутня. При обстеженні трьох хворих членів однієї сім'ї (братів) було виявлено явне зниження зв'язуючої здатності андрогенних рецепторів. Додаткове введення тестостерону послаблювало ознак недостатньої вірілізації і резистентності до андрогенів.
Зчеплення з Х-хромосомою спінальна і бульбарная атрофія м'язів (хвороба Кеннеді)
Зчеплення з Х хромосомою спінальна і бульбарная м'язова атрофія ( СБМА ) — ще одне патологічне стан, в основі якого лежить дисфункція андрогенних рецепторів. СБМА успадковується як зчеплена з Х-хромосомою рецесивний ознака. Отже, симптоми можуть проявлятися тільки у чоловіків, жінки залишаються безсимптомними носіями дефектного гена. Як і при тестикулярной фемінізації і синдромі Рейфенштейна, первинна причина захворювання — мутація гена андрогенних рецепторів. Однак характер мутації специфічний для СБМА і при вищеописаних станах не спостерігається. Цей особливий тип мутації називають експансією триплетного повтору.
Перший екзон гена андрогенних рецепторів містить повторювані тандемно розташовані триплети CAG. Число цих триплетів — поліморфний молекулярний ознака, тобто у різних людей воно різне. У здорових осіб це число коливається від 9 до 36, а у хворих СБМА — від 38 до 62. Оскільки ці два ряди величин не перекриваються, визначення довжини повторів CAG є високоспецифічний діагностичним тестом.
Повтор CAG транслюється в амінокислотну послідовність рецепторного білка, де кожен триплет кодує залишок глутаміну. Поліглутаміновая послідовність локалізована на N-кінцевій ділянці рецепторного білка, який функціонує як активатор контрольованих андрогенами генів. Аномально довга послідовність поліглутамінов якісно і кількісно порушує цю активує функцію рецептора. Рецепторні білки з подовженими поліглутаміновимі послідовностями так чи інакше впливають на спинальні і бульбарні мотонейрони. Це пояснює, чому такі нейрони при СБМА повільно дегенерує, приводячи до клінічно явного неврологічного дефіциту.
Захворювання зазвичай проявляється між 20 і 40 роками життя, але може виникати і пізніше, аж до 60-річного віку. При першому зверненні до лікаря хворі зазвичай скаржаться на повільно прогресуючі неврологічні симптоми. Для СБМА типові хворобливі спазми м'язів при фізичному навантаженні і мимовільні м'язові судоми, які можуть бути початковими ознаками захворювання. Потім виникає слабкість проксимальних м'язових груп, особливо нижніх кінцівок. Пізніше м'язова слабкість і атрофія поширюються на плечі, обличчя і більш дистальнівідділи кінцівок. Захворювання зазвичай прогресує повільно і тягнеться протягом декількох десятиліть. На пізніх стадіях СБМА можуть розвинутися важкі бульбарні симптоми, такі, як дизартрія і дисфагія.
Ендокринні зрушення, як правило, виникають пізніше неврологічних симптомів. Більш ніж у половини хворих з СБМА розвивається гінекомастія. Яєчка атрофуються, внаслідок чого порушується вироблення сперматозоїдів, що призводить до вторинного безпліддя. До моменту клінічного прояву дисфункції яєчок більше 70% хворих вже мають дітей. Рівні ЛГ і ФСГ часто підвищено, але це не обов'язкова ознака. Концентрація тестостерону в сироватці дещо знижена лише у 1/3 хворих. Нерідко є і цукровий діабет або субклінічний порушення толерантності до глюкози .
Найбільш яскравими неврологічними симптомами є слабкість або відсутність сухожильних рефлексів, а також атрофія, слабкість і мимовільні посмикування м'язів. Електроміографія та гістологічні дослідження вказують на неврологічну причину м'язової атрофії. Швидкість проведення збудження по рухових нервах нормальна або лише злегка знижена. Швидкість проведення по чутливих нервах трохи нижче нормальної, але клінічно це не проявляється. Рівень м'язового ферменту креатинкінази в сироватці зазвичай не більше ніж в 5 разів перевищує нормальні коливання цього показника. СБМА не завжди легко відрізнити від інших повільно прогресуючих нейро- і міопатії. Іноді корисні вказівки можна витягти з сімейного анамнезу. У будь-якому випадку діагноз повинен бути підтверджений наявністю типової мутації гена андрогенних рецепторів.
Способів етіотропної терапії цього захворювання не існує. Будь-які лікувальні заходи залишаються симптоматичними і повинні враховувати специфічні скарги конкретного хворого. Фахівці також не впевнені в тому, що чоловікам з СБМА показано лікування екзогенними андрогенами. За винятком декількох випадків несприятливого клінічного перебігу хвороби, очікувана тривалість життя при СБМА залишається нормальною або лише злегка нижче норми.
Мінімальні форми резистентності до андрогенів
У 80- х рр. XX ст. на підставі досліджень щодо зв'язування андрогенів було постулировано існування і широке поширення мінімальних форм резистентності до цих гормонів. У літературі такі форми іменувалися « синдромом чоловічого безпліддя » ( СМБ ) і « синдромом недостатньої вірілізації фертильного чоловіки » ( СНВФМ ). Вважалося, що ці назви відображають дуже легкі ступені резистентності до андрогенів, що призводять або тільки до оліго- або азооспермії (СМБ), або до деякого жіночність вигляду при збереженні нормальної фертильності (СНВФМ). Отриманий досвід говорить про те, що СМБ і СНВФМ ніколи не мали чітких клінічних критеріїв. Високоефективні методи ДНК-діагностики теж виявляють переважання будь-яких мутацій гена андрогенних рецепторів у хворих, що відрізняються тільки патологічної сперматограмма.
Таким чином, прийнято вважати зайвим включати СМБ і СНВФМ в нозологічні форми резистентності до андрогенів і не рекомендується користуватися цими термінами в подальшому.
у першому екзоні гена АР здорових чоловіків присутній від 9 до 36 повторів послідовності CAG. За даними ряду авторів, у чоловіків з порушеною фертильністю середнє число триплетів CAG на цій ділянці гена дещо більше, ніж у фертильних чоловіків контрольної групи, але це підтверджується не всіма. З огляду на існуючі розбіжності, а також той факт, що число триплетів CAG в гені які страждають на безпліддя чоловіків ні в одному випадку не перевищувало нормального (від 9 до 36), до патофізіологічному і клінічному значенням постульованої експансії таких повторів слід ставитися скептично. Сучасні дані не дають підстав для включення аналізів CAG- послідовності гена АР в рутинну практику обстеження чоловіків з незрозумілими порушеннями сперматогенезу.
промежинним-мошоночние гипоспадии з псевдовлагаліщем
промежинним-мошоночние гипоспадии з псевдовлагаліщем ( ПМГП ) — ще одна патологія, в основі якої лежить порушення фізіологічної дії андрогенів. Головний дефект при цьому локалізована в сфері метаболізму андрогенів, а не їх взаємодії з рецепторами. Слід нагадати, що основні біологічні ефекти тестостерону викликаються його метаболитом дигідротестостероном (ДГТ). Всі клінічні прояви ПМГП обумовлені дефіцитом ДГТ на рівні його клітин-мішеней в статевому тракті. Головний біохімічний дефект локалізований на етапі перетворення тестостерону в ДГТ, цей етап каталізується ферментом (стероидной) 5? -редуктазою 2 типу. Тому ПМГП називають ще недостатністю 5? -редуктази 2 типу .
Можливість даної патології треба враховувати при диференціальної діагностики кожного випадку виявлення геніталій проміжного типу у новонароджених з чоловічим каріотипом. Зовнішні геніталії у немовлят з ПМГП зазвичай мають жіноче будова з гіпертрофією клітора. У деяких випадках вирилизация більш виражена, і тому діти можуть бути віднесені до чоловічої статі. Однак і при цьому обов'язково є мошоночние або промежинні гипоспадии. На відміну від хворих з тестикулярной фемінізацією, при ПМНП гонади завжди розташовані поза черевної порожнини — або в паховій області, або в статевих губах або мошонці відповідно. ПМГП відрізняється від тестикулярной фемінізації ще й присутністю похідних вольфових проток (придатків яєчка, сім'явивідних каналів і насіннєвих пухирців). Збереження і розвиток цих структур в пренатальному періоді залежить від тестостерону, а не від ДГТ. Анатомія похідних структур урогенітального синуса у ембріона варіюється. Може зберігатися урогенітальний синус як такої або спостерігатися окреме вагінальне отвір. Таке псевдовлагаліще закінчується сліпо, оскільки похідні Мюллерова проток (верхня третина піхви, шийка і тіло матки, маткові труби) не формуються. Розвиток передміхурової залози залежить в основному від ДГТ. Тому при ПМГП позаду уретри можна виявити лише рудимент цього органу. Похідні вольфових проток закінчуються в псевдовлагаліще або урогенитальном синусе.
Хворих з ПМГП найчастіше виховують як дівчаток, але генетично вони є хлопчиками (каріотип 46, XY). Під час очікуваного статевого дозрівання менархе і телархе відсутні і з'являються виразні ознаки вірилізації. Нерідко хворі спонтанно переходять до чоловічої статевої ролі. Випадки батьківства у них до сих пір в літературі не описані. У всіх вивчених випадках знаходили важкі порушення сперматогенезу.
Недавні спостереження показують, що клінічні прояви не завжди відповідають описаному вище класичного фенотипу. Недостатність 5? -редуктази 2 типу іноді проявляється тільки гипоспадию або гіпоплазією статевого члена.
Діагностиці може допомогти сімейний анамнез. Оскільки ПМГП успадковується як аутосомно-рецесивний ознака, це стан з великою ймовірністю буде мати місце і у сибсов пробанда. ПМГП частіше виявляється у потомства осіб, які перебувають в близькоспоріднених шлюбі, при тому що батьки-гетерозиготи клінічно здорові. Цікаво, що симптоми відсутні і у гомозиготних по ферментативному дефекту осіб генетично жіночої статі (наприклад, сестер пробанда). Мабуть, недостатність 5? -редуктази 2 типу не позначається на жіночої статевої диференціювання.
Для встановлення діагнозу вкрай важливо визначати ендокринні параметри . У дітей рівні гормонів в базальних умовах мало про що говорять. У цій віковій групі для виявлення ендокринних зрушень (які в пубертатному і постпубертатном віці спостерігаються вже в базальних умовах) необхідно проводити стимуляційний тест з ХГЧ. Найбільш чутливим показником недостатності 5? -редуктази 2 є чрезм
